La universidad tuvo que pasar un proceso fundacional que inició en 1843 impulsado por las aspiraciones de los habitantes de la ciudad por tener un sitio propio para formar de manera profesional. Tras varios intentos de establecer la universidad, en 1897 queda totalmente definidad la entidad educativa. Fue la primera universidad de Ecuador en acoger la reforma universitaria iniciada en 1918 en la ciudad argentina de Córdoba, que dio paso al cogobierno estudiantil y a la libertad de cátedra. A finales del siglo XIX ocupó los predios de la Casona Universitaria, sin embargo, entre 1949 y 1954 empezó a mudarse a su actual campus principal. Durante su historia, varios personajes de gran trascendencia en el campo de la política y otras ciencias, han formado parte del alumnado de la universidad, así como de su cuerpo de profesores y directiva.
Actualmente tiene una población estudiantil que bordea los 80.000 estudiantes, siendo por ello, considerada como universidad con mayor alumnado en todo el país. Oficialmente cuenta con 2.719 profesores en calidad de estables, mientras que los catedráticos por contratos llegan a doblar aquella cifra. También cuenta con 1.993 empleados administrativos y de servicios. La universidad está comprendida por 17 facultades que imparten 31 carreras de pregrado, además de cinco institutos de carreras de postgrado.
Es también considerada como una de las universidades con mayor injerencia en la vida política nacional. Es cotidiano presenciar manifestaciones y marchas por parte de los estudiantes, que incluso, en ciertas ocasiones, llegan a sostener enfrentamientos con las fuerzas del orden. En la actualidad está afiliada al Consejo Nacional de Educación Superior.
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